El general Mejía se hizo cargo del gobierno en San Luis Potosí. Sustituyó a los jefes políticos por prefectos y nombró encargado de la capital, en calidad de gobernador, a Darío de los Reyes.

A finales de enero, Mejía abandonó San Luis Potosí para enfrentar, cerca de Matehuala, a las fuerzas de Doblado y González Ortega. Mejía fue reforzado por el ejército francés y obtuvo una victoria total sobre los liberales.

Mientras el presidente Juárez, en su marcha rumbo a la frontera, hacía esfuerzos denodados por mantener entre sus seguidores el proyecto republicano, los conservadores llevaban a cabo el propósito de la monarquía. El presbítero Ignacio Montes de Oca y Obregón, que algunos años más tarde sería obispo de San Luis y figura muy relevante del clero potosino, recibió el juramento de Maximiliano como emperador de México el 10 de abril de 1864, en el castillo de Miramar, en las orillas del Adriático. Dos meses después, Maximiliano entró en la ciudad de México, Montes de Oca fue nombrado capellán honorario de la Corte y a la recepción del emperador asistieron algunos representantes del departamento de San Luis, como Manuel Espinosa y Cervantes, Francisco J. Bermúdez, José María Tornel, Francisco Ontiveros, Octaviano Cabrera, José Sebastián Segura y José María Flores.

Desde su gobierno itinerante, el presidente Juárez nombró gobernador a Juan Bustamante, propietario de la hacienda de el Salado en la región del Altiplano. Dos años atrás, Bustamante había negociado en el este de los Estados Unidos la compra de armamento para las fuerzas liberales. Justo Sierra comentaba que "el encargo de Bustamante era tanto más difícil cuanto que, por falta de recursos, pretendía comprar a crédito, y México, que carecía de muchas cosas, lo menos que tenía era crédito. Con todo, la habilidad mercantil de Bustamente, hombre de fortuna y de mucha influencia en su patria, sobre todo en San Luis Potosí, hizo el milagro de la improvisación del crédito mexicano".

Durante el Imperio, San Luis Potosí fue dividido en dos departamentos de acuerdo con la ley del 3 de marzo de 1865: Potosí y Matehuala. Posteriormente, por ley de 16 de marzo de 1865, se dividió el territorio del imperio en ocho grandes distritos de índole militar, de los que uno fue el de San Luis Potosí. Un mes después, el 10 de abril de 1865, se expidió el Estatuto provisional del Imperio mexicano que dividía el territorio nacional en ocho grandes divisiones y en 50 departamentos.

Para el imperio, San Luis era de nueva cuenta un centro estratégico de abasto militar. A mediados de julio las tropas del general Castagny llegaron a la ciudad para emprender, con Tomás Mejía, la campaña de la frontera en persecución de Juárez. Castagny avanzó rumbo a Monterrey por el camino de Venado y Mejía se dirigió a Matamoros, por lo que Juárez se retiró a Chihuahua.

Si bien es cierto que los triunfos militares del ejército de intervención mostraban la consolidación del Imperio, la confusión en el ámbito político crecía velozmente debido a la aplicación de las medidas liberales, conciliatorias, establecidas por el propio emperador Maximilano: la revalidación de las leyes de Reforma y el decreto de la tolerancia de cultos, entre otras.

Para 1866 se había generalizado el repudio a las tropas extranjeras en San Luis. Así lo expresa el conservador Francisco Estrada en su libro Recuerdos de mi vida:

Fui llamado a desempeñar la prefectura [de San Luis Potosí] que ya se titulaba Alcaldía Municipal. Siete meses y días estuve desempeñando ese cargo [...] Lo desempeñé en una época demasiado penosa, porque, por una parte, las exigencias de los jefes y oficiales franceses que querían buenos y cómodos alojamientos, mientras los vecinos querían eximirse de proporcionárselos; ya por la repugnancia que causaba alojar a soldados extranjeros o ya también por los abusos que varios de ellos cometían.

Las fuerzas liberales continuaron luchando en pequeños grupos por la causa de la república. Para el estado de San Luis tienen particular importancia los pronunciamientos sostenidos de Aureliano Rivera en Rioverde, Bustamante en Valle del Maíz y Alaquines y el general Mariano Escobedo en Matehuala.

Manuel Verástegui fue sentenciado a muerte por su relación con los republicanos; sin embargo, las complejas relaciones regionales establecidas por él y su familia en distintos periodos políticos impidieron la ejecución de la sentencia. La revocación fue conseguida por el propio general Tomás Mejía y el prefecto del departamento, Darío de los Reyes.

El general Escobedo se convirtió en la figura prominente de las fuerzas republicanas en el estado de San Luis y en el centro-norte de México. El mariscal Bazaine se trasladó a San Luis Potosí, en donde concentró las principales fuerzas militares de la región con el objeto de enfrentar a los republicanos. En los últimos meses de 1866 se multiplicaron los combates en Cedral, Matehuala, Santa María del Río, Peotillos y Guadalcázar. Escobedo recuperaba terreno gracias a su capacidad militar y al abasto que, proveniente de los Estados Unidos, gestionaba el gobierno de Juárez.

A medida que los republicanos ganaban posiciones, las tropas francesas comenzaron a reconcentrarse en la ciudad de México para evacuar el territorio.

Las tropas conservadoras que en escaso número quedaron en San Luis Potosí abandonaron la plaza y se refugiaron en Querétaro. A fines de diciembre de 1866 los republicanos ocuparon nuevamente la ciudad de San Luis Potosí y quedó restablecido el gobierno estatal al frente de Juan Bustamante.

La posición del emperador Maximiliano era insostenible pero, al mismo tiempo, insostenible. Por un lado, el apoyo político y militar de las potencias europeas se había desvanecido y las propias fuerzas internacionales en pugna le cerraban el camino de regreso. Por otra parte, ante el fracaso de su política de acercamiento a los liberales, los conservadores, encarnados en las figuras militares de Mejía y Miramón, eran su única y desesperada alternativa.

El general Escobedo entró en San Luis al frente de sus tropas en enero de 1867. Miramón se apoderó por las armas de la ciudad de Zacatecas, por lo que Escobedo partió a recuperar la plaza. Entretanto, Juárez salió de Zacatecas y se dirigió una vez más a San Luis Potosí. La presencia de Juárez ratificaba la situación estratégica que esta ciudad tenía para la causa republicana. Aunque se hicieron preparativos para una visita del emperador, éste nunca llegó a territorio potosino. Juárez, en cambio, conocía muy bien la ciudad a donde regresó el 21 de febrero de 1867. El historiador José Francisco Pedraza registra parte de la relación de las festividades que tuvieron lugar al arribo del presidente Juárez: "El pueblo y las autoridades se esforzaron en demostrar al señor presidente su alta estimación y todos los actos tuvieron una señalada participación popular; entre ellos causó regocijo que la fuente del centro de la Plaza de Armas fuera llenada completamente de colonche en un original obsequio que se hizo a todo el pueblo que quiso gustar la típica bebida potosina".

Sin prestar mucha atención a los consejos del mariscal Bazaine, Maximiliano, en un último intento por combatir a la república, reconcentró sus fuerzas y partió hacia Querétaro, a mediados de febrero, al frente del ejército imperial. Juárez ordenó a los generales de sus fuerzas el asedio de esta plaza, con una dotación de 15 000 soldados a los que se unieron otros tantos en las afueras de Querétaro. El sitio se prolongó 70 días hasta el 15 de mayo, cuando la ciudad de Querétaro fue tomada por los liberales a cuyo frente estaba el general Mariano Escobedo. Maximiliano se entregó y quedó prisionero junto con la mayor parte de sus generales y tropa. Maximiliano, Miramón y Mejía fueron condenados a muerte y ejecutados la mañana del 19 de junio de 1867. La sentencia produjo una fuerte polémica nacional e internacional; en la ciudad de San Luis, donde Juárez negó el indulto a los prisioneros de Querétaro.

Juárez mantuvo su posición hasta el final; sin embargo, la enorme afluencia de personas y correspondencia que solicitaban el indulto lo llevó a escribir un documento de 45 páginas, fechado el 17 de julio de 1867 en San Luis Potosí, titulado Manifiesto justificativo de los castigos nacionales en Querétaro. Este texto expresa un sincretismo en el que confluyen ideas políticas modernas y credos tradicionales que remiten tanto al Antiguo Testamento como a las mitologías indígenas: "Él solo excelente, él solo justo y todopoderoso y tierno, es el que ha dispersado las naciones que como buitres cayeron sobre México [...] para que sepan los monarcas que el mismo que libró a Israel de todo mal, es el Dios que santifica y guarda la porción del Anáhuac". El poeta italiano Carducci —que obviamente desconocía el contenido de este documento— escribió un poema que recoge y traduce Primo Feliciano Velázquez. Este texto ofrece una visión que dramatiza, que busca una interpretación del sacrifico de Maximiliano con la figura del dios Huitzilopochtli invocando desde su pirámide:

Ven. Ha mucho que te espero. Destruyó mi reino, derribó mis templos, la ferocidad de los blancos. Ven, devota víctima, nieto de Carlos V. No a tus infames abuelos, de consunción corrompidos; a ti quería yo y te atrapo, florido retoño de Habsburgo; y a la grande alma de Cuauhtémoc, reinante en la tienda del sol, de ti hago ofrenda, oh puro, oh fuerte, oh bello Maximiliano.

El fusilamiento de Maximiliano y los principales jefes conservadores dio fin a lo que estos últimos llamaron el "sueño del Imperio". Tanto en lo político como en lo social y lo material, esta gestión conservadora redundó en muy pocos saldos positivos, entre ellos la instalación de algunas líneas telegráficas como la que iba de San Luis a México y la terminación de la catedral de San Luis.