Cortés, quien regresaba vencedor, se enteró de los hechos y penetró en la ciudad donde los combates se prolongaron varios días. Al ver el peligro en que estaban las tropas españolas, Cortés hizo que su prisionero Moctezuma hablara al pueblo desde la azotea del palacio, para apaciguarlo. Pero el pueblo estaba muy enojado y le arrojaron a su monarca flechas y piedras. Según se cuenta, Moctezuma murió a causa de esas pedradas, aunque también se piensa que fue asesinado por los españoles. Los aztecas eligieron como nuevo emperador a Cuitláhuac, señor de Iztapalapa y hermano de Moctezuma, el 16 de septiembre de 1520.

Una de sus primeras acciones fue encabezar a los aztecas en la batalla llamada de la Noche Triste, que obligó a los españoles a refugiarse en Tlaxcala. Pero la ciudad sufrió una terrible epidemia de viruela negra, enfermedad portada por los conquistadores. Una de las víctimas fue el mismo Cuitláhuac, que murió el 3 de diciembre de 1520. En el mes de Izcalli del año 3 Casa (febrero de 1521), subió al trono el joven Cuauhtémoc. Sus problemas más inmediatos eran reconstruir la ciudad y cuidar de la recuperación de sus súbditos tras la terrible epidemia pero, sobre todo, ordenó preparar la defensa de la cuidad. Mientras tanto, Cortés reorganizaba su ejército y conseguía nuevos aliados entre los señoríos que deseaban librarse del dominio azteca.

Cortés preparó con gran cuidado el ataque a la ciudad; mandó construir bergantines para navegar por el lago. El 28 de abril de 1521, los españoles llegaron al lago de Texcoco con 86 jinetes, 119 mosqueteros, 700 soldados de espada, 15 cañones y 75,000 guerreros de Tlaxcala, Cholula, Huexotzingo y Chalco. Al inicio del sitio, los españoles ganaban poco a poco los puentes durante el día; pero los guerreros de Cuauhtémoc los recuperaban por la noche. Pero finalmente lograron llegar hasta la ciudad. Cuauhtémoc cambió de estrategia; los aztecas dejaban entrar a los españoles hasta las calles de la ciudad, y luego los atacaban desde las azoteas.

Cortés decidió que conforme se tomara la ciudad, fueran derrumbadas las casas, iniciándose así la destrucción de la gran Tenochtitlan. Al no poder vencer a los aguerridos mexicas, Cortés decidió usar una nueva estrategia: derrotar a los aztecas por hambre. Los bergantines se dedicaron a interceptar las canoas que llevaban comida a Tenochtitlan. Con una gran parte de la ciudad capturada y destruida, y padeciendo hambre y enfermedades, Cortés ofreció hacer la paz a Cuauhtémoc. Cuauhtémoc convocó al Consejo de señores, pero los sacerdotes se negaron a rendirse y siguieron con la guerra.

Tres meses después la situación era desesperada; los aztecas morían de hambre y ya no tenían fuerzas para pelear. Cortés tomó el control total de la ciudad el 13 de agosto de 1521. Cuauhtémoc trató de huir con su gente en canoas, pero fue capturado y hecho prisionero. Los españoles buscaban oro y el tesorero español ordenó que le dieran tormento a Cuauhtémoc para que confesara dónde estaba el oro. Le pusieron aceite hirviendo en los pies y manos a él y al señor de Tacuba, quien se quejaba y pedía a Cuauhtémoc que confesara, a lo que éste respondió: - ¿Estoy yo acaso en algún baño o deleite? Más de dos años estuvo preso Cuauhtémoc y el 26 de febrero de 1525, cuando estaban en un lugar de Tabasco llamado Huey Mollan, Cuauhtémoc fue acusado de tramar una sublevación contra Cortés, por lo que éste lo mandó ahorcar. Así terminó la vida del último de los emperadores aztecas, gran guerrero y defensor de su patria.