Nace en Pateo, Michoacán.

Realiza sus estudios de abogado en la ciudad de México.

En 1833 inicia su trabajo en un bufete, y más tarde regresa a Michoacán para administrar su hacienda, en donde trabaja en el campo y experimenta con los cultivos.

En 1842 es electo diputado y cuatro años más tarde es gobernador de su estado. Cuando es ministro de Hacienda, en 1850, propone un proyecto que arma un gran conflicto entre conservadores y liberales, por lo que es desterrado por Santa Anna, primero a Cuba y luego a Nueva Orleáns, donde se encuentra con otros liberales como Benito Juárez, Ponciano Arriaga y José María Mata.

Ahí se dedica a escribir folletos para promover el cambio político de México. El resultado de esta reunión de liberales es el Plan de Ayutla, proclamado en 1855, y el triunfo del gobierno liberal. Durante la presidencia de Benito Juárez, se desempeña como ministro de Gobernación, de Hacienda y de Relaciones.

En 1859, en representación del gobierno de Juárez, firma con los Estados Unidos el famoso tratado McLane-Ocampo, con el cual el país le cedía al país vecino los derechos de tránsito en el Istmo de Tehuantepec, hecho que ha sido muy criticado y discutido por los historiadores. Melchor Ocampo fue uno de los redactores de las Leyes de Reforma, con las que se logra separar la Iglesia del Estado. Es famosa una de sus cartas, la llamada "Epístola de Melchor Ocampo", que se acostumbraba leer en los matrimonios civiles. Muere fusilado en 1861.